Undir smásjánni: Mjög öflug API og eitruð álag

Dr William Sanders fjallar um þróun í þróun og framleiðslu á mjög öflugum virkum lyfjaefnum (HPAPI) og eitruðum álagi fyrir mótefnalyf samtengd (ADC).

Hvernig hafa nýlegar breytingar á lyfjaiðnaðinum haft áhrif á framleiðslufyrirtæki samninga, sérstaklega hvað varðar HPAPI?

Undanfarin 15 ár hefur veruleg breyting orðið á því að einbeita sér að lyfjum gegn krabbameini. Fyrir vikið hefur hlutfall HPAPI og ADC í viðkomandi leiðslum flestra lyfjafyrirtækja aukist verulega. Þessi aukning á klínískri leiðslu HPAPI og ADCs hefur breytt kröfum til samstarfsaðila um framleiðslu samninga og aukið þörfina fyrir öfluga meðhöndlunarmöguleika. Niðurstaðan er skortur á framleiðslugetu á heimsvísu, lengri leiðtími til upphafs verkefnis og lengri tafir á framgangi lyfjaframbjóðenda í gegnum klínískar leiðslur.

Skilningur iðnaðarins á eiturefnafræði mjög öflugra efna hefur aukist veldishraust þegar klínísk leiðsla hefur stækkað. Öflun og greining á breiðara litrófi eiturefnafræðilegra gagna hefur leitt til strangari úthlutunar á útsetningarmörkum og innleiðingu strangari iðnaðarhreinlætisaðferða sem ætlað er að auka öryggi starfsmanna. Samsetningin af fleiri HPAPI lyfjum, ítarlegri skilningi á eituráhrifum og takmarkaðri getu til að meðhöndla mjög öflug efnasambönd í CMO iðnaði er að leggja áherslu á takmarkanir CMOs til að uppfylla framboðsvæntingar lyfjafræðinga.

Hvernig breytist heimspeki í þróunarferli í kjölfarið?

Aðferðafræði sjálf breytist ekki vegna styrkleika efnasambanda sem eru til rannsóknar. Hagræðing viðbragða, gagnrýnt mat á ferli breytu og áreiðanleikarannsóknir eru mikilvægar óháð efnasambandi Í flestum tilfellum þurfa HPAPI og ADC í atvinnuskyni tiltölulega lítið magn af API þegar mest er eftirspurn. Þessi veruleiki opnar margs konar vinnsluaðferðir sem venjulega eru taldar ósamrýmanlegar (t.d. hreinsun dálkslitskilnaðar) við framleiðslu á hefðbundnari, minna öflugum API. Þótt kröfur um þróun efna á HPAPI-efnum geti verið svipaðar eða jafnvel minna takmarkandi en hefðbundin API-skilyrði, þá er náinn skilningur á framleiðslutækni lokaðra kerfa og innilokunartækni nauðsynleg til framleiðslu á HPAPI. Hönnun aðstöðu, einangrunartækni og almenn framleiðsluhættir geta verið takmarkandi með tilliti til meðferðaraðferða miðað við þá sem notaðir eru við dæmigerða API-framleiðslu. Vandað tillit til efnis- og búnaðarflæðis verður að vera ómissandi hluti af þróunarstiginu og felld inn í framleiðsluáætlunina. Að auki er stöðugt mat á nýrri innilokunartækni og tækni á þróunarstigi mikilvæg fyrir árangur.

Hvaða lykiltækni er mikilvæg fyrir framleiðslu HPAPI?

Einangrunarhönnun, rannsóknarstofuhönnun og innilokunaraðferðir eru mikilvægar fyrir örugga framleiðslu HPAPI. Í lok 20. aldar var getu til innilokunar mjög takmörkuð í CMO iðnaðinum og algengar venjur sem notaðar voru á þeim tíma hafa verið endurbættar til að innihalda efnasambönd sem byggja á eiturefnafræðilegu mati sem þróast. Þróun tækni og þekkingar hefur stórlega bætt öryggi starfsmanna en þessu fylgir samsvarandi aukning á kostnaði við hönnun, byggingu og rekstur aðstöðu. Í byrjun 2000s, aðeins lítill hluti af SAFC Merck ©® eignasafnið samanstóð af HPAPI eða eitruðum farmum. Í dag er verulegur hluti af SAFC Merck ©® eigu þarf HPAPI innilokun. Þessi þróun á í meginatriðum við um iðnaðinn, sem leiðir til umtalsverðra fjárfestinga í uppfærslu á aðstöðu sem nauðsynleg er fyrir framleiðendur samninga sem vilja keppa í HPAPI-rýminu. Þó aðlögun hefðbundinna vinnsluaðferða til að hámarka innilokun er lykilatriði í framleiðslu HPAPI, þá er ný tækni eins og framleiðsla samfellds flæðis (CFM) mjög vænleg, þar sem hægt er að nota lokuð kerfi til að bæta hefðbundna innilokunaraðferðir. CFM er mjög aðlaðandi fyrir HPAPI framleiðslu og gefur gífurleg loforð fyrir
upplifað þróun efnaferla og verkfræðihópa til að hanna framtíðarferla sem eru öruggari og skilvirkari.

Hvaða aðrar afleiðingar meiri eituráhrifa og aukin áhersla á iðnaðarhreinlæti er mikilvægt að þekkja?

Mikilvægasta afleiðingin er sú að starfsemi HPAPI eininga tekur lengri tíma. Margir lokaðir kerfisaðgerðir eru takmarkandi og auka þann tíma sem þarf miðað við sögulegar einingar. Að lokum getur þetta leitt til dýrari framleiðsluferla. Burtséð frá því þarf öryggi starfsmanna alltaf aukna umhugsun og rökstuðning kostnaðar. Viðskiptavinir lyfjafyrirtækja þurfa að vera meðvitaðir um möguleika á lengri leiðtíma fyrir HPAPI lyfjaefni og ADC-farm. Að lokum er loforð þessara nýju lyfja, aukin verkun, öryggi og betri árangur sjúklinga meiri en aukakostnaður sem hlýst af því að tryggja öryggi þeirra sem hafa það hlutverk að framleiða efnilegustu lyf framtíðarinnar.

Dr William Sanders

Will er forstöðumaður vinnsluþróunar hjá Millisonore Sigma, Madison, WI SAFC® aðstöðu og hefur tekið beinan þátt í þróun margvíslegra smásameinda HPAPI og eitruðra álags fyrir ADC. Hann er tilbúinn lífrænn efnafræðingur að mennt og hefur doktorsgráðu frá University of Wisconsin. Hann hefur yfir 20 ára reynslu af bæði lyfja- og vinnsluefnafræði og síðustu 14 árin varið í MilliporeSigma í Madison, WI og Gillingham, Bretlandi. Núverandi áhugamál hans fela í sér innleiðingu á sjálfvirkum þróunarvettvangi, PAT og alhliða gagnastjórnunarlausnum í þróunarferli.